Semaglutide 2.4 mg e lo studio SELECT: oltre il peso c’è di più
Lo studio SELECT, trial multicentrico in doppio cieco randomizzato su 17.604 soggetti con malattia cardiovascolare preesistente (pregresso IMA, ictus o malattia periferica) e senza diabete, ha mostrato una riduzione statisticamente significativa dell’endpoint principale (composito di morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, stroke non fatale) nei pazienti trattati con semaglutide 2.4 mg vs placebo (6.5% vs 8.0%, rapporto di rischio, 0,80; intervallo di confidenza del 95%, 0.72 a 0.90; p<0,001 per superiorità). Da notare come una tale riduzione del rischio di eventi cardiovascolare maggiori (MACE) sia stato raggiunto somministrando semaglutide 2.4 mg on top della terapia standard of care in una popolazione ad altissimo rischio cardiovascolare. La riduzione dei MACE è inoltre guidata dalla riduzione dell’infarto del miocardio (2.7% vs 3.7%, rapporto di rischio, 0.72; intervallo di confidenza del 95%, 0.61 a 0.85) quindi già intuitivamente relata ad un effetto anti aterogeno della molecola.
Un tale beneficio è sicuramente ascrivibile agli effetti multi-organo della semaglutide 2.4 mg: infatti oltre ad una riduzione media del peso corporeo del 9.4% e della circonferenza vita di 7.6 cm, si è osservato un miglioramento della pressione sistolica di 3.8 mmHg, con una riduzione del 5.3% del c-LDL ed una marcata riduzione della trigliceridemia del 18.3%. L’azione normoglicemizzante della semaglutide 2.4 mg si è tradotta in una riduzione di 0.31 punti%, che da sola non riesce tuttavia a spiegare la straordinaria riduzione del rischio di diabete di tipo 2 (3.5% vs 12.0%, rapporto di rischio, 0.27; intervallo di confidenza del 95%, 0.24 a 0.31), così come addirittura di pre-diabete (21.3% vs 50.4%, rapporto di rischio, 0.33; intervallo di confidenza del 95%, 0.30 a 0.36).
La separazione precoce delle curve di Klapan-Meyer già dopo le prime settimane di trattamento suggerisce che ci siano dei più rapidi cambiamenti fisiologici indotti dal trattamento oltre l’entità della perdita di peso corporeo. A tal proposito, è lecito pensare che una buona parte del benefico clinico del farmaco sia dato dall’azione anti-infiammatoria della semaglutide, che è soltanto in parte dipendente dalla progressiva perdita di peso corporeo. L’hs-PCR si riduce infatti del 39.1% vs il 2.1% del gruppo placebo e tale effetto è inoltre consistente con quanto ottenuto negli studi STEP, che hanno mostrato una riduzione fino al 60% della hs-PCR.
In attesa di ulteriori dati, è lecito ipotizzare che tale azione anti-infiammatoria sia riconducibile ad effetti diretti del farmaco così come sull’adiposopatia, che è nota essere la determinante di un’infiammazione cronica sistemica nel soggetto con sovrappeso e obesità. Verma et al hanno condotto un’analisi esploratoria sugli effetti di semaglutide 2.4 mg sull’hs-PCR dagli studi STEP 1, 2 e 3, mostrando come la riduzione di tale market infiammatorio sia ben più marcata e precoce rispetto alla perdita di peso corporeo e continua ad essere sostenuta anche durante la fase di mantenimento del peso corporeo, elemento che supporta ed avvalora un possibile meccanismo d’azione anti-infiammatorio “disease modifier”, ossia in grado di rallentare e deviare la storia naturale della malattia cardiometabolica.
(Michela Conti)
Reference
Lincoff AM, et al. N Engl J Med. 2023;389(24):2221-2232.
Verma S, et al. EClinicalMedicine. 2022;55:101737.
Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes